Rationale
Seit Ende der sechziger und Anfang der siebziger Jahre wurde
der Nachweis von Östrogen- und
Progesteron-Rezeptoren in Gewebsproben menschlicher Mammakarzinome als
Indikator für eine eventuell noch vorhandene Hormonabhängigkeit individueller
Tumoren herangezogen (Jensen et al. 1967, Maass et al. 1972, Horwitz &
McGuire 1975). Diese Untersuchungsmethode wurde damit Grundlage eines
selektiven Einsatzes nebenwirkungsarmer endokriner Behandlungsmaßnahmen. Die
Weiterentwicklung des Rezeptornachweises zur Routineanalyse ergab folgende
Ansatzpunkte für Diagnose und Therapie:
- Die Verwendung als Prognosefaktor
- Prädiktiver Parameter im Rahmen der Therapieplanung
- Nutzung als primärer Ansatzpunkt antihormoneller,
speziell antiöstrogen wirksamer Medikamente.
Prognosefaktor:
Das Vorhandensein von Östrogen- (ER) und/oder
Progesteron-Rezeptoren (PR) signalisiert eine noch häufig vorhandene
funktionelle, hormonabhängige Differenzierung des Tumorgewebes, die vielfach,
aber bei weitem nicht immer auch mit einer günstigen morphologischen
Differenzierung einhergeht. Größere Tumoren weisen im Vergleich zu kleineren
Karzinomen sehr viel seltener eine rezeptorpositive Konstellation auf. Aus
diesen Beobachtungen resultierte der Rückschluss, dass dem Rezeptorbefund eine
prognostische Bedeutung beigemessen werden müsse. Die seit Beginn der siebziger
Jahre publizierten Studien bestätigen im Wesentlichen, dass ER-positive Tumoren
eine günstigere Prognose haben. Allerdings ist diese Eigenschaft nur schwach
und nicht konsistent. Sie bezieht sich außerdem vorzugsweise auf nodalnegative
Tumoren (McGuire et al. 1990, Clark et al. 1984, Wenger et al. 1993). Eine
Übersicht über die ersten Erfahrungen deutschsprachiger Arbeitsgruppen findet
sich bei Jonat und Maass (1982).
Die teilweise differierenden Ergebnisse zur prognostischen
Bedeutung des ER werden wahrscheinlich dadurch erklärt, dass bei manchen
Mammakarzinomen zwar noch eine spezifische Östrogen-Bindung nachweisbar ist, allerdings
ohne östrogen-induzierte Folgereaktionen in der Tumorzelle.
Es handelt sich hier um funktionell modifizierte Rezeptoren,
über die eine ausreichende Einbindung der Tumorzellen in die durch Hormone
gesteuerten Regulationsmechanismen des Wirtsorganismus nicht mehr möglich ist.
Dies macht auch die Resistenz mancher ER-positiver Tumoren gegenüber einer
endokrinen Therapie verständlich.
Eindeutiger sind die Aussagen zur prognostischen Bedeutung
der PR im Mammakarzinom-Gewebe. Sie sind das Endprodukt einer intakten
intrazellulären Östrogen-Wirkung. Sie sind somit Indikator für das
Vorhandensein einer weitgehend ungestört ablaufenden, östrogen-abhängigen
Regulation der Tumorzelle. Langzeitbeobachtungen haben an größeren Kollektiven
von Patientinnen ergeben, dass der PR im Vergleich zum ER ein sehr viel
zuverlässigerer Prognosefaktor ist (Clark et al. 1984, Saez et al. 1983).
Nach den aktuellen Konsensus-Empfehlungen St. Gallen
(Goldhirsch et al. 2003) gehört die Bestimmung der ER und PR als obligate
diagnostische Maßnahme zur individuellen Risikoabschätzung im klinischen
Alltag.
Eine ER-Bestimmung allein aus prognostischen Gründen ist
jedoch nicht sonderlich sinnvoll.
Prädiktive Bedeutung:
In den Anfängen der klinischen Anwendung von
Rezeptorbestimmungen galt ein positiver Befund als ein wesentlicher Indikator
für eine generelle, noch vorhandene Hormonabhängigkeit und damit geeignet für
ein breites Spektrum seinerzeit üblicher endokriner Behandlungsmaßnahmen
(Jensen et al. 1967, Maass et al. 1972).
Diese Erfahrungen bezogen sich zunächst auf die inkurable,
fernmetastasierte Erkrankung, ließen sich jedoch später auch auf den
adjuvanten, kurativen Behandlungsansatz erfolgreich übertragen. Tumoren, in
denen sowohl ER als auch PR nachgewiesen werden konnten, sprachen häufiger und
besser auf eine endokrine Therapie an im Vergleich zu Fällen, die nur eine der
beiden Rezeptor-Entitäten aufwiesen (Übersicht bei Jonat & Maass 1982).
Seit Beginn der siebziger Jahre, wurden ER nicht mehr nur
als Indikatoren einer Hormonabhängigkeit gesehen, sondern als unmittelbares
”target“ für antiöstrogen wirksame Substanzen genutzt (Übersicht bei Buzdar
2001), sei es über eine direkte Blockade oder eine Modulation der Rezeptoren.
Bei fortgeschrittenen, metastasierten Mammakarzinomen erwies sich eine relativ
nebenwirkungsarme Therapie mit Hormonantagonisten einer nebenwirkungsreichen
Chemotherapie zumindest gleichwertig oder sogar überlegen, sofern der
Rezeptorbefund im Tumorgewebe positiv war (Fossati et al. 1998, Stockler et al.
2000).
Seit Jahren wird der prädiktive Wert des Rezeptorbefundes
für die Chemosensitivität von Mammakarzinomen zum Teil sehr kontrovers
diskutiert. Neuesten Studiendaten zufolge scheinen PR-negative Tumoren sehr
viel schlechter auf eine Chemotherapie im Vergleich zu PR-positiven
anzusprechen (Taucher et al. 2004, Cerwenka 2004).
Inzwischen liegen auch umfangreiche klinische Studiendaten
zum adjuvanten, d. h. kurativen Einsatz der Antiöstrogene, speziell des
Tamoxifen vor. Mit einer 5-jährigen oralen Behandlung nach lokaler
Primärtherapie ergibt sich bei Frauen mit einem positiven Rezeptorstatus des
Tumors eine eindeutige Verbesserung des rezidivfreien und Gesamtüberleben
(Fisher et al. 1996). Diese Form der adjuvanten Behandlung ist sowohl bei prä-
als auch bei postmenopausalen Frauen wirksam. Unter Bezug auf umfassende
Metaanalysen ist die rezeptorbezogene adjuvante Tamoxifen-Behandlung
gegenwärtig als Methode der Wahl zu betrachten (Early Breast Cancer Trialists’
Collaborative Group 1992, 1998 und 2005).
Seit einigen Jahren befinden sich eine Reihe weiterer
Antiöstrogene bzw. Rezeptormodulatoren in klinischer Erprobung. Zum Teil liegen
bereits Ergebnisse aus prospektiv randomisierten Studien vor. Unverzichtbare
Bezugsgröße ist in diesen Studien der Rezeptorbefund. Nahezu immer zeigt sich,
dass auch diese Hormon-Antagonisten der neueren Generation ihre
Wachstumshemmung beim Mammakarzinom fast nur entfalten, wenn
Steroidhormonrezeptoren im Tumorgewebe nachweisbar sind (Mouridsen et al. 2001,
Baum et al. 2002, Johnston et al. 2001).
Zurzeit laufen eine Reihe klinischer Untersuchungen, die
sich mit der präoperativen (neoadjuvanten) Antiöstrogen-Therapie befassen. Nach
ersten Informationen, die noch nicht als Befunde mit hohem Evidenz-Level zu
bewerten sind, handelt es sich hierbei um Erfolg versprechende Konzepte, sofern
sie allerdings auf den Rezeptorbefund bezogen sind (Übersicht bei Dowsett
2003).
Methodik:
Initial erfolgte die Rezeptorbestimmung biochemisch über
einen Liganden-Bindungsassay. Mit Verfügbarkeit spezifischer Antikörper wurden
immunhistorische Bestimmungsmethoden entwickelt, die inzwischen die
biochemischen Analysen weitgehend verdrängt haben (Harvey et al. 1999, Cross
2001). Dies gilt sowohl für die ER als auch für die PR. Im Hinblick auf die
semiquantitativen Befunde sind qualitätssichernde Maßnahmen von besonderer
Relevanz (Rhodes et al. 2000a, Rhodes et al. 2000b).
Die Vorteile der immunhistochemischen Analyse sind:
- unmittelbarer nuklearer Bindungsnachweis in den
untersuchten Tumorzellen und nicht in einem heterogenen Gewebsextrakt
- es sind nur kleine Gewebsmengen erforderlich, deren
Entnahme die pathomorphologische Beurteilung auch kleinerer Befunde nicht
beeinträchtigt
- die Untersuchung wird an fixiertem Material
durchgeführt und ist nicht auf die Verfügbarkeit von kühl zu haltendem
Frischgewebe angewiesen (Transport- und Kühlprobleme!)
- Neben der ohnehin bestehenden Verpflichtung zur
Aufbewahrung von Paraffinblöcken müssen nicht zusätzliche Gewebsbänke in
Tiefkühlelementen vorgehalten werden
- entfernbare Bindegewebskomponenten oder Nekrosen
- Auch verwendbar bei der Beurteilung von Gewebszylindern
nach Stanzbiopsie
Cut-off-levels:
> 10% markierte Tumorzellen: positiver Befund
1 bis 10% markierte Tumorzellen: grenzwertig positiver Befund
Eine differenziertere semiquantitative Befunderhebung nach
dem Score von Remmele und Stegner (1987) erfolgt in Deutschland häufig, wird
jedoch international kaum durchgeführt. Eigenen Studien zufolge haben
grenzwertig positive Befunde nur eine eingeschränkte prognostische und
prädiktive Bedeutung (Rhodes et al. 2000c).
In allen Leitlinien und Konsensus-Empfehlungen gehört die
immunhistochemische ER- und PR-Bestimmung obligat in die Primärdiagnostik und,
sofern Gewebe verfügbar ist, auch in die Rezidivdiagnostik (Kreienberg et al.
2008, Albert 2008).
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der
Rezeptorbestimmung eine prognostische Bedeutung auf dem Evidenzlevel IIa
(AHCPR), eine prädiktive Bedeutung auf dem Level Ia (AHCPR) und der
immunhistochemischen Untersuchungsmethode ein Level IIa (AHCPR) zugeordnet
werden kann.
Als weiterer prädiktiver
Faktor beim invasiven Karzinom gilt seit geraumer Zeit der Her-2/neu-Status. Aktuelle Studienergebnisse belegen die hohe
Effektivität einer adjuvanten Therapie mit Trastuzumab bei Her-2/neu
exprimierenden Tumoren. Dieser monoklonale Antikörper ist gegen das
HER-2/neu-Rezeptorprotein gerichtet, dessen Überexpression auf der Zellmembranoberfläche
Voraussetzung für eine wirksame Therapie ist. Bei bislang noch kurzer
Nachbeobachtung wurde konsistent in allen Studien eine bedeutende Senkung der
Rezidivraten sowie der Mortalität im Vergleich zur adjuvanten Standardtherapie
nachgewiesen. In den aktuelleren Leitlinien wird die Bestimmung des
Her-2/neu-Status deshalb als Standard beim primären Mammakarzinom gefordert.
Bei der Bestimmung des Hormonrezeptor- und HER-2-Status muss die
Zuverlässigkeit der eingesetzten Nachweisverfahren sichergestellt sein. Dies
beinhaltet die interne Testvalidierung, die Verwendung standardisierter
Protokolle und interner Kontrollen sowie die regelmäßige erfolgreiche Teilnahme
an externen Qualitätssicherungsmaßnahmen (Albert 2008, Kreienberg et al. 2008).
Umfangreiche Informationen zu den Methoden der Her-2/neu-Bestimmung sind im
Evidenzbericht 2007 zur S-3-Leitlinie Brustkrebsfrüherkennung in Deutschland
veröffentlicht (Nothacker et al. 2007).
Die Bestimmung sowohl des
ER / PR-Status als auch des Her-2/neu-Status ist beim Mammakarzinom des Mannes
ebenfalls erforderlich (Leinung et al. 2007). Im Fall eines positiven
Hormonrezeptorbefundes besteht wie bei betroffenen Frauen die Indikation zur
endokrinen Therapie.
(Die Literaturrecherche und -bewertung zur Hormonrezeptoranalyse
erfolgte durch Herrn Professor K.-D. Schulz. Die Rationale wurde erweitert um
den Aspekt des Her-2/neu-Status durch die BQS/Fachgruppe)
Stand 31.03.2008
